zui近，斯坦福大學醫(yī)學院的科學家，在胰腺腫瘤中發(fā)現(xiàn)一種蛋白質，可能會帶來一種新的化學療法，有效地對抗多種癌癥。但是要將這一發(fā)現(xiàn)轉變成一種新藥，還需要一點化學訣竅。
在2007年，醫(yī)學系副教授Anson Lowe博士和他的同事們，致力于尋找在胰腺腫瘤中活躍的基因。Lowe對胰腺癌患者有效治療的缺乏表示擔憂。他希望，通過在這些腫瘤中尋找活躍的基因，可以幫助開發(fā)阻斷該基因活性的藥物，從而阻礙癌癥發(fā)展。
在zui初的實驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，有一個基因通常在胰腺腫瘤細胞中活躍，而在正常胰腺組織中則不活躍。他們和其他研究人員后來在肺癌、前列腺癌等癌癥中發(fā)現(xiàn)了相同的基因。
Lowe說：“很明顯，這個基因存在于許多不同的人類癌癥中，大概70%到80%的人類實體腫瘤。”他根據(jù)胰腺腫瘤中這一發(fā)現(xiàn)所研制出的任何藥物，都可能在所有這些不同的癌癥中起作用。Lowe和他的團隊發(fā)現(xiàn)的這個基因，可產生一種稱為AGR2的蛋白質，*這種蛋白質在胚胎發(fā)育和傷口愈合中也發(fā)揮作用。
該研究小組在實驗室培養(yǎng)皿中清除了癌細胞中的AGR2，這些細胞基本上停止了分裂。這留給Lowe兩個主要的問題： AGR2到底在癌細胞中起什么作用?是否有可能開發(fā)一種藥物，在人類中再現(xiàn)那些癌癥抑制效果?
*個答案
Lowe和他的團隊，zui近發(fā)表在《Journal of Biological Chemistry》的一篇論文中回答了*個問題。他們發(fā)現(xiàn)，AGR2充當一個的癌癥壞家伙(被稱為表皮生長因子受體，zui常見于癌癥細胞的表面上)守門人。為了響應環(huán)境中的信號，表皮生長因子受體促使細胞不斷分裂。幾種癌癥療法可阻斷EGFR及其相近物的活性，從而防止其刺激癌癥發(fā)生。如果AGR2調節(jié)EGFR，那么它應該會在腫瘤生長中發(fā)揮重要的作用。
Lowe說：“當我們意識到我們找到答案時，一方面我們非常興奮，但另一方面，這并不是我們的研究領域。”研究團隊不得不迅速查閱、熟悉描述表皮生長因子受體在腫瘤中作用的27000篇論文。
這些論文共同的一個特點是，關注該蛋白在細胞表面上的作用。但細胞表面上的所有蛋白，使他們一步步轉向外膜，雖然細胞內有一個迷宮樣的微管網(wǎng)絡，稱為內質網(wǎng)。在這種結構中，其他蛋白質的修飾和準備那些注定到達細胞表面的蛋白。
Lowe和他的團隊發(fā)現(xiàn)，AGR2負責修飾EGFR，因為它在細胞表面的出現(xiàn)。當AGR2從內質網(wǎng)失蹤時(正如在大多數(shù)正常細胞中)，EGFR就不再使其出現(xiàn)在細胞表面，并不能發(fā)出癌變信號。如果AGR2不恰當?shù)拇嬖?正如在腫瘤細胞中)，EGFR可到達表面，在那里促進腫瘤生長。
Lowe認為，如果他能研制一種藥物，阻礙AGR2發(fā)揮作用，那么EGFR仍然會停留在內質網(wǎng)中，在那里它zui終會被破壞，不再可被用于觸發(fā)細胞不斷分裂。
研制藥物的藝術
有研究已經發(fā)現(xiàn)了AGR2所起的作用，Lowe面臨第二個問題：有一種藥物可以阻斷其活性嗎?許多醫(yī)學研究故事，都是以一種充滿前景的未來藥物而告終，但是開發(fā)這些藥物卻超出了大多數(shù)生物學家的技能范圍。
Lowe把他的想法告訴了藥物公司，藥物公司具有開發(fā)藥物的能力，但是他們都不愿意投資，希望看到有更多的數(shù)據(jù)顯示有。有一種藥物能夠到達內質網(wǎng)中的蛋白質嗎?它只是AGR2阻斷AGR2而不是其他發(fā)揮相同作用的、密切相關的蛋白質嗎?在投資項目之前，他們需要一些zui初的答案。
此時，斯坦福大學ChEM-H主任、化學教授Chaitan Khosla進入了這個故事。在2013年Khosla把ChEM-H建成了跨學科的學院，他想用化學知識來解決人類的健康問題。他首先在ChEM-H開始了一項藥物化學項目，并聘請Mark Smith博士，他在羅氏已經有十多年的藥物開發(fā)經驗。
Lowe說：“藥物化學項目*我們在斯坦福大學的一項空白。”
他把研制一種新藥稱為藝術行為。他說，我們都習慣吃藥治療頭痛、過敏和感染，所以我們忘記了任何藥物產生的結果是令人驚訝的。
我們吞下的一粒藥丸中的活性成分或成分，在我們胃部的消化中必須能夠生存，消化酶能將牛排和土豆消化成小顆粒。一旦進入我們的血液，藥物必須承受肝臟的解毒嘗試，然后再到達問題細胞——zui難的部分。
Smith說：“研發(fā)一種藥物阻斷AGR2，研究人員還處于早期階段。我們要確保我們開發(fā)的化合物是有效的，對AGR2是有選擇性的，可以口服。”
Lowe稱，如果他和Smith成功地找到一種好的候選藥物，存在于斯坦福的其他資源將幫助他們進入下一步。例如，化學和系統(tǒng)生物學教授Daria mochly-Rosen博士指導的SPARK，可幫助斯坦?？茖W家們?yōu)g覽候選藥物轉化為有益于患者的治療方法的過程。
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